姬杰玮 通讯作者：梁毅 中国药科大学医药发展研究中心

摘要：目的：正确认识偏差处理和变更控制。方法：通过探讨新版GMP中关于偏差处理和变更控制的管理，理解偏差和控制的定义以及具体的偏差处理和变更控制的管理流程。结论：偏差和变更都可以看成是药品制造中的变化，应正确看待药品生产过程中出现的偏差，合理有效进行偏差处理和变更控制，以此来提高药品生产企业的药品质量管理能力。

关键词：GMP 偏差处理 变更控制 变化 药品生产

偏差处理与变更控制是《生产质量管理规范（2010年版）》（下简称新版GMP）中的新增章节，在旧版GMP中几乎没有涉及相关的内容，所以对于国内大多数制药企业这些概念在质量管理活动领域中是全新的。在此之前，国内药企的质量管理中几乎是“零偏差”，他们认为承认偏差也就是承认自己的药品质量不过关。如何正确认识偏差处理和变更控制，并把他们融入自己已有的质量管理体系中，从而在2015年12月31日前完成新版GMP 的认证，对他们来说是个艰巨的任务。偏差处理和变更控制是国外发达国家药品质量管理中已经十分成熟的内容，通过对药品生产过程中偏差进行严格处理、对各种变更进行有效合理控制，能够保证生产药品的安全性、有效性和质量可控性。同时，他们也是FDA 和欧盟对一个药品生产企业的质量系统进行审计的重点。要想与国际接轨，将药品成功出口到国外发达国家，正确的理解和实施偏差和变更管理也是十分必要的。下面就主要来介绍偏差处理和变更控制的定义及具体实施流程。

一、偏差处理

（一）定义

新版GMP中并没有给出偏差的具体定义，参照ICH对偏差（Deviation）的定义是与核准的指令或制订的标准相背离。在这里的“指令”是指在整个药品制造过程中的指导文件，不仅指生产过程还包括物料控制过程和实验室检验过程等其他可能影响药品质量的环节。“标准”则是指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标准，如物料的分析检验标准。所以偏差发生的范围包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。这里的生产全过程包括采购储运、安装维修、分析化验等在内的所有与生产有关的活动，即：生产操作、包装和贴签、物料管理、设施和设备、实验室控制、质量管理六大系统，以及其他的质量活动，如验证、员工培训等，不只是生产车间的作业。

（二）偏差处理流程

企业若想有效控制偏差防止偏差影响药品的质量，就应制定详细的偏差管理流程，一般的偏差管理流程如下：偏差识别→偏差报告→偏差评估→偏差调查→纠正预防措施的制定。

1、偏差识别和报告

在新版GMP第二百五十条规定：“任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门。”企业偏差的识别是偏差处理活动的起点。根据企业已有生产工艺、质量标准、物料平衡限度、检验方法和操作规程等，一线操作员应能够及时发现与原有程序或标准的偏离，并向主管部门及质量管理部门报告。这里注意到偏差识别中一线操作员的作用十分重要，所以企业在偏差管理中应加强一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力。发现并确定偏差之后，主管部门应立即评估，决定是否先采取紧急措施，确定无风险后向质量管理部门报告进行更近一步的偏差调查。

2、偏差调查

在偏差调查中，首先由产生或发现偏差的操作人员和主管部门提出《偏差报告》，报告中写明可能造成偏差的原因，对哪些产品质量可能带来的什么影响，提出纠正预防措施预案。再由质量管理部门对偏差进行初步调查，确定偏差的级别（如微小偏差、主要偏差和重大偏差）、调查范围和调查时限，并将《偏差报告》交给偏差调查委员会进一步的调查偏差产生的根本原因同时评估偏差产生的影响。调查过程中应能保证偏差调查委员会独立地检查所涉及的每个过程和环节，直至得出结论填写《偏差调查处理单》，其中对于重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检查以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。调查全部完成后，所有文件应存档保存。

3、纠正预防措施的制定

为了有效防止类似偏差的再次发生，企业应当采取纠正预防措施。纠正预防措施一般简称CAPA（Corrective Action＆Preventive Action），纠正措施是为了消除造成偏差的原因，以防止再次发生所采取的措施；预防措施是为了消除潜在的可造成偏差的原因，以防止其发生所采取的措施。通过进行深入的偏差调查得到偏差产生的根本原因，由产生偏差部门的负责人召集相关人员组织制定提出相应的纠正预防措施。组织成立纠正预防措施委员会对制定的措施进行评估、选择，最后审核通过。审核通过的纠正或预防措施由责任部门负责实施，质量管理部门负责监督，纠错和预防措施实施完成后还应由纠正预防措施委员会再次评估实施效果，包括实施效果是否对产品质量存在潜在影响，是否需要进行稳定性试验；是否需要对GMP体系进行变更；是否需要进一步验证等。

二、变更控制

（一）定义

变更就是以改进药品质量为目的而提出的对药品生产和管理程序的改变。根据欧盟GMP的定义变更控制（change control）就是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。变更的发生是为了能够提升药品生产企业的质量管理能力，经过变更后生产出的药品应仍是能够满足药品的质量标准的、药品的生产环境应仍是持续稳定可控的。

（二）变更控制的流程

与偏差处理的操作类似，主要为事件的提出、评审、实施及再评审这四个步骤，具体为：变更申请→变更审核→批准变更→确认试验→法规批准→批准实施→实时跟踪→变更完成。

1、变更提出

在药品生产过程中，影响药品质量的各种要素经常会发生不同程度的变更，一般由发生变更的部门提出《变更申请》，其内容应详细包括变更申请部门、变更范围（包括原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房设施、设备仪器、生产、处方工艺、试验（验证、稳定试验）方案和计算机软件等）、变更内容、变更的理由、变更实施方案、变更的执行人和负责人等。

2、变更评审

将变更申请交给质量管理部门之后，由QA对变更进行评估并分类，一般企业根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分为三类，即关键变更、一般变更和微小变更。关键变更，对产品质量有显著性影响，并涉及到关键工艺参数、关键设备、关键原材料和直接接触药品的包装材料等有关的变更，这类变更对产品质量存在较大风险，需要经过药品监管部门的批准，因为实施可能暂时无法预知风险程度，所以应通过研究和验证来证明这类变更对产品不会产生负面影响；一般变更，是关键变更以外的可能会影响产品质量的变更，此变更对产品有一定风险但是可以预知风险程度，需要给药品监管部门备案但不需要批准，也应通过研究验证排除这类风险；微小变更，是不会对产品质量产生影响的变更，不用到药品监督管理部门备案及批准，也无需经过验证。QA 对变更申请进行全面评估并分类后，报告企业质量负责人审批。若是不同意该项变更则直接通知申请部门。对于同意的变更，QA根据分类判断是否需要验证，如果需要验证，QA 相关人员组织验证委员会设计验证方案，展开验证工作，验证通过后实施变更；如果不需要验证，则直接交责任部门直接实施变更。

3、变更实施

经批准的变更方案由变更责任部门实施，质量管理部门负责变更实施的协调和监督。变更实施的过程中应及时填写各种相关记录，如操作人员做好相关记录、变更完成后填写《变更控制报告》。若是涉及到影响药品的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三批药品进行评估，记录数据分析其质量变化情况，如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。变更实施中所有的文件和记录应交由质量管理部门保存。

4、变更的再评审

QA对变更结果进行评估，对是否批准其正式变更做出决定。批准其正式变更之后，责任部门应及时召集相关人员进行变更工作，对于需要由药品监管部门批准、备案的变更应当在得到批准、备案后方可执行。责任部门应负责操作规程等相关文件的制定，变更前的文件则应由质量管理部门收回；还应对变更涉及对相关人员重新进行培训，培训合格后方可执行变更。变更完成后申请QA 进行验收，QA 填写《变更控制报告》中变更追踪部分，验收完成后整个变更过程完成。     

三、结语

GMP管理中要求硬件、软件、人员及工作现场具有一定的稳定性，以来保证其生产药品的安全性、有效性和质量可控性。但是在药品生产过程中难免会发生一些变化，可能是意外的变化——偏差，也可能是有目的的变化——变更。对于那些意外的变化，国内有些药品生产企业认为，承认偏差等于暴露了自己的缺点，认为有了偏差说明本企业不能正常生产、品种的生产工艺尚不成熟。所以药品生产企业往往会尽可能隐瞒生产过程中或检验过程中的偏差，在生产记录或检验记录中通常为“合格”或“符合规定”，很少在记录中提出偏差问题。这种对于偏差有意的忽略或是隐藏的行为，反而不利于企业自身质量工作的管理，也难以去发现问题改进问题并提高自己。所以无论对于意外的或是有目的的变化，药品生产企业都应该正确认识，加以控制管理，防止这种变化对药品生产环节产生负面影响，生产出不符合质量标准的药品。

偏差管理和变更管理是相辅相成的，在实际药品生产过程中，对一个偏差调查后往往需要对生产的过程或是程序作出一些调整，这时就会与变更产生一定的联系，若这种调整是暂时的，则不需要进行变更申请，若是这种调整是永久性的则会启动变更程序。例如，相同的偏差总是重复发生，但每次都被判定为对产品质量没有影响，是原来设定工艺参数时过于苛刻，这时在基于合理数据的基础上可能需要为工艺参数重新设定合理的控制范围。从全面质量管理中的PDCA循环来看，偏差调查和变更控制就是其中的两个环节，通过偏差产生、偏差识别、偏差调查发现根本原因，针对根本原因提出纠正预防措施，从而选择是否进行变更，再启动变更管理程序改进生产过程。通过这样一个循环，有效保证了企业GMP管理中的先进性，将出现的变化保持在可控范围内，从而不断完成产品质量持续改进、持续创新的循序渐进过程。

参考文献

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